Medische doorbraak

Zes jaar geleden lag er een doodzieke vrouw op de afdeling Interne Geneeskunde van het AMC in Am­sterdam. Ze had chronische diarree, veroorzaakt door de bacterie Clostridium difficile, een potentieel fatale ziekte. Haar behandelaars, de twee jonge artsen-in-opleiding Max Nieuwdorp en Josbert Keller, wisten niet wat ze met de vrouw aan moesten; de antibiotica sloegen niet aan. Ze overwogen haar dikke darm te verwijderen – een zeer ingrijpende maatregel – maar twee Noorse specialisten die op dat moment toevallig het AMC bezochten, stelden iets anders voor: een poeptransfusie. Deze ‘fecestransplantaties’ zijn al terug te vinden in duizend jaar oude Chinese geneesboeken en zijn een beproefde methode onder veeartsen en boeren. Sinds eind jaren vijftig gold het als een hoogst experimentele behandeling voor patiënten met darmaandoeningen; ziekenhuizen voerden het sporadisch en met wisselend resultaat uit bij hopeloze gevallen. Maar de wetenschappelijke onderbouwing voor de werking ervan ontbrak.

De patiënte ging akkoord met het voorstel en kort daarop vond de behandeling plaats. De verdunde feces van een gezonde donor werd via een sonde door de neus bij de patiënte ingebracht om zo haar darmen door te spoelen. Een dag later was de vrouw volkomen genezen van de infectie. Haar diarree kwam niet meer terug. Korte tijd later herhaalden Nieuwdorp en Keller de behandeling bij drie andere Clostridium-patiënten, en ook zij genazen vrijwel direct.

Fecestransplantatie

‘Het ging de hele wereld over,’ zegt Josbert Keller (40), die nu als maag-darm-lever-arts in het Haga-ziekenhuis in Den Haag werkt. ‘De meeste medici vonden het maar een grote grap. Moet je kijken wat ze in het AMC aan het doen zijn! Ze konden niet geloven dat dit een serieuze manier van behandelen kon zijn. Bovendien: welke patiënt wil nu een poeptransfusie?’

De jonge artsen besloten het opmerkelijke succes verder te onderzoeken. Keller: ‘Je zit toch een beetje tegen de kwakzalverij aan te schuren als je die poeptransfusies blijft geven zonder dat je bewijzen voor de werking hebt.’ Samen met onderzoekers uit verschillende disciplines van Wageningen Universiteit en het Leiden Universiteit Medisch Centrum zette het AMC een uitgebreid onderzoek op. In totaal werden zeventien patiënten met een onbehandelbare, terugkerende Clostridium-infectie behandeld met de poep van een gezonde donor. Tachtig procent was een dag later volledig genezen. Slechts één patiënt bleef na een tweede behandeling diarree houden. Met een genezingsscore van meer dan negentig procent was de studie zo’n groot succes dat een ethische commissie besloot het onderzoek vroegtijdig af te breken: het was niet meer verantwoord om de controlegroep, die geen fecestransplantatie onderging, de behandeling te onthouden.

Begin dit jaar verscheen het onderzoek in het gezaghebbende wetenschappelijke tijdschrift The New England Journal of Medicine. Weer waren die Nederlanders met hun poeptransfusie wereldnieuws. Maar deze keer werden ze wel serieus genomen. En niet alleen omdat ze een krachtig ‘medicijn’ hadden gevonden tegen Clostridium, een infectie die steeds vaker voorkomt en waar jaarlijks tienduizenden mensen aan overlijden, maar vooral omdat de onderzoekers voor het eerst klinisch bewijs hadden geleverd voor de werking van de fecestransplantatie. ‘Een oude therapie wordt volwassen’ was de kop van het redactionele commentaar op het onderzoek van The New England Journal of Medicine in januari. Door de Nederlandse studie behoorde de fecestransplantatie definitief tot de ‘mainstream van de moderne, evidence based medische praktijk’, schreef het wetenschappelijke tijdschrift.

‘We worden nu met open armen ontvangen op congressen,’ zegt Josbert Keller. ‘Er zijn zoveel onderzoekers in dit relatief nieuwe veld actief en die zijn blij dat er bewijzen op tafel liggen.’

Partnerkeuze van vliegen

‘Dit nieuwe veld’ is niet de wetenschappelijke discipline ‘poeptransfusie’ maar een jonge tak in de geneeskunde, die het belangrijkste wetenschappelijke tijdschrift ter wereld Nature afgelopen maart een van de ‘meest opwindende wetenschappelijke ontwikkelingen van de laatste jaren’ noemde: het onderzoek naar de bacteriën in onze darmen.

Het idee is dat de micro-organismen die daar leven van doorslaggevende betekenis zijn voor onze gezondheid. Natuurlijk, ze verteren ons voedsel, nemen vitamines op en maken essentiële stoffen aan, maar de laatste tijd stapelen de bewijzen zich op dat de invloed van dat zogeheten microbioom op ons lichaam veel verder gaat. Het microbioom speelt een essentiële rol bij ons immuunsysteem, het draagt bij aan onze ‘interne’ infectiebestrijding en recent onderzoek suggereert dat de darmbacteriën de chemie in onze hersenen beïnvloeden en daarmee ons gedrag. Vooraanstaande wetenschappers spreken zelfs over het ‘tweede brein’ of het ‘tweede genoom’ dat onze gezondheid voor een groot deel bepaalt. Aanleg voor obesitas? Gevoelig voor eczeem? Kans op depressie? Onderzoekers vinden steeds meer aanwijzingen dat niet alleen omgevingsfactoren en genen een rol spelen bij ziekten, maar dat de darmbacteriën evenzeer – of misschien zelfs wel meer – van invloed zijn.

Eigenlijk is dat ook heel logisch: de honderdduizend miljard bacteriën in de darmen hebben tien keer zoveel cellen als de rest van het menselijk lichaam. En honderd keer zoveel genen.

‘Je kunt de darmflora zien als een apart orgaan,’ zegt hoogleraar experimentele bacteriologie Ed Kuijper en een van de medeonderzoekers van de Clostridium-studie. ‘Als een deel van dat orgaan verandert, dan is dat van invloed op het hele menselijke organisme. Bij de Clostridium-studie hebben we aangetoond dat de ziekte verdween doordat we de darmflora voorgoed wisten te veranderen met poeptransplantaties.’

Uit proeven is al vaker gebleken dat het microbioom van invloed is op het functioneren van dieren. Zo speelt het een rol bij de partnerkeuze van vliegen en heeft de samenstelling van de darmflora effect op het hongergevoel bij muizen. Maar de laatste jaren wordt duidelijk dat ook de miljarden bacteriën in de menselijke darmen geen ongenode gasten van het lichaam zijn, maar er een integraal onderdeel van uitmaken.

‘In de geneeskunde heerste lange tijd het idee dat de beste bacterie een dode bacterie is,’ zegt hoogleraar Microbiologie Willem de Vos, ook een van de medeonderzoekers van de Clostri­dium-studie. ‘Maar nu is het besef doorgedrongen dat onze darmbacteriën daar niet voor niets zitten. Ze hebben een belangrijke functie. Sommige kennen we, andere niet. We staan aan het begin van de ontdekkingsreis.’

Van astma tot MS

Die ontdekkingsreis heeft een aantal fascinerende inzichten opgeleverd. Zo kweekten Amerikaanse onderzoekers muizen zonder darmflora die ze vervolgens een fecestransplantatie gaven. De ene groep kreeg een poeptransfusie van slanke muizen en de andere groep van obese muizen. De muizen die de poep van de dikke muizen toegediend hadden gekregen, werden stukken dikker dan de andere groep. Conclusie: er is een verband tussen de darmflora en obesitas. Vorige maand promoveerde Anne Vrieze aan het AMC op een soortgelijk onderzoek bij mensen: de insulinehuishouding van mannen met overgewicht die een poeptransplantatie hadden ondergaan, verbeterde als de transplantatie afkomstig was van een slanke donor. En uit tweelingenonderzoek in Ma­la­wi bleek begin dit jaar dat bij tweelingen die een identiek dieet volgden maar een andere darmflora hadden, de één gezond bleef en de ander ondervoed raakte. Conclu­sie: er is een verband tussen de darmflora en ondervoeding.

Wetenschappers hebben nu voor zo’n vijfentwintig aandoeningen associaties met de darmflora gevonden. Van astma tot MS, van hartaandoeningen tot eczeem, van alzheimer tot autisme, je kunt het zo gek niet bedenken of het microbioom speelt een rol.

Hoewel de Nederlandse onderzoekers vooralsnog als enige hebben bewezen dat de manipulatie van de darmflora een ziekte ook echt kan genezen, dromen artsen en wetenschappers al openlijk van een nieuw tijdperk in de geneeskunde. Wat als we altijd de verkeerde kant op hebben gekeken toen we zochten naar verklaringen voor ziekten? Wat als we in het genetisch materiaal van al die miljarden bacteriën de heilige graal van de medische wetenschap kunnen vinden? Wat als we na de chemische revolutie in de geneeskunde nu getuige zijn van de bacteriologische wending? In een rondgang langs internationale microbioomexperts in het maartnummer van Nature stelt de Chinees Jun Wang dat het recente onderzoek naar de darmflora suggereert dat het in de nabije toekomst ‘praktischer zal zijn om een menselijke ziekte te monitoren, te voorkomen of zelfs te genezen door de menselijke microbacteriën te reguleren.’

Huilbaby’s

De verklaring voor de aandacht voor het microbioom is dat wetenschappers de darmbacteriën steeds beter zijn gaan begrijpen. Dat is voor een belangrijk deel te danken aan het werk van de Nederlander Willem de Vos. De microbioloog stelde als een van de eersten met DNA-analyse vast dat elk mens een unieke verzameling van darmbacteriën bezit. Ook ontwikkelde hij de zogenaamde ‘hitchip’, een microchip met miljoenen kleine kamertjes waar bacteriën op kunnen worden gekweekt en geanalyseerd. En hij was een van de onderzoekers van een internationaal consortium dat in 2011 ontdekte dat mensen wat de darmflora betreft zijn in te delen in drie ‘bloedgroepen’, die de onderzoekers ‘enterotypen’ (‘entero’ is darm in het Grieks) noemden. De verschillende enterotypen bleken verschillende functies te vervullen; zo maakte het ene type veel foliumzuur aan en het andere vitamine B2 – essentiële bouwstenen van het menselijk lichaam en onze gezondheid.

‘Nieuwe technologieën hebben ervoor gezorgd dat we echt een quantum leap hebben gemaakt in onze kennis over darmbacteriën,’ zegt De Vos, die in 2008 voor zijn onderzoek de Spinozapremie kreeg, de hoogste wetenschappelijke onderscheiding in Nederland. ‘Dat levert een totaal ander beeld op dan wat we altijd dachten. We kunnen nu door een soort moleculaire microscoop naar het type bacterie kijken, de genen onderzoeken en de functies analyseren. Wat zijn de werkzame bestandsdelen? Welke bacteriën zijn nu echt belangrijk? En welke kunnen we misschien voor behandeling gebruiken?’

Door bacteriële analyses te maken van menselijke ontlasting heeft de hoogleraar microbiologie al verbanden weten te leggen tussen specifieke bacteriën en aandoeningen als het metabool syndroom, type 2 diabetes en het prikkelbare-darmsyndroom. Boeiend is ook zijn onderzoek naar huilbaby’s: De Vos en zijn team zijn in staat om aan de hand van een analyse van de feces van een pasgeborene te voorspellen of het kindje veel zal gaan huilen. ‘Je ziet dat bij sommige baby’s de diversiteit van de darmbacteriën achterblijft. Bepaalde bacteriën die ontstekingsremmend werken of pijn verminderen zijn dan minder aanwezig. We denken dat ze daarom veel huilen.’

Willem de Vos verwacht veel van het vakgebied. Zo denkt hij dat het niet lang zal duren of de wetenschap kan voorspellen hoe de verschillende darmfloratypes zullen reageren op bepaalde medicijnen en voeding. Ook over de therapeutische mogelijkheden is hij hoopvol: ‘Aan menselijke genen en cellen kun je niet zo heel veel doen, aan bacteriën wel.’

Maar De Vos waarschuwt voor al te overspannen verwachtingen over de darmbacteriën als het nieuwe wonder van de geneeskunde. ‘We begrijpen nog lang niet alles, de leercurve is steil op dit moment. Je moet niet vergeten dat er bijna alleen nog maar correlaties tussen ziekten en de darmflora zijn gevonden en geen causale verbanden. Dat is het kip-of-ei-verhaal. Hebben mensen overgewicht omdat ze een andere darmflora hebben of is de bacterie­samenstelling anders vanwege hun levensstijl? We hebben laten zien dat de darmflora anders is bij huilbaby’s, maar we weten niet zeker of dat ook het vele huilen verklaart.’

Ecosysteem

Hoe dan ook, het opstapelende bewijs van het belang van de darmbacteriën en het idee dat het lichaam als een soort ecosysteem functioneert, betekent dat we de beestjes in onze buik moeten koesteren. En dat levert interessante vragen op. Bijvoorbeeld over het veelvuldig voorschrijven van antibiotica bij kinderen. Daarmee bestrijd je bepaalde aandoeningen door bacteriën te doden, maar wat nu als die bacteriën een essentiële rol spelen bij het voorkomen van andere, misschien wel zwaardere ziekten? Verschillende onderzoeken laten al zien dat kinderen die de bacteriën missen die door antibiotica worden uitgebannen een grotere kans lopen op bijvoorbeeld astma en obesitas. Een andere kwestie die zich opdringt door de toenemende kennis over het microbioom, is die van de natuurlijke geboorte. Een mens legt de basis voor het microbioom bij de bevalling, als contact wordt gemaakt met de bacterierijke vagina van de moeder. Het blijkt dat baby’s die met een keizersnede worden geboren (in de VS ongeveer een derde en in China bijna de helft) minder darmbacteriën hebben. En dat niet alleen: verschillende studies laten zien dat kinderen die op een natuurlijke manier zijn geboren een veel lagere kans hebben op bijvoorbeeld allergieën en astma. In de woorden van een van de meest prominente wetenschappers uit het veld, de Amerikaanse professor microbiologie van de New York University School of Medicine Martin Blaser: ‘Door de manier waarop we nu leven, verliezen we al die micro-organismen. Elke generatie heeft er minder dan de generatie daarvoor.’ Blaser legt een direct verband tussen het verdwijnen van de variatie in onze darmflora en de opkomst van moderne ziekten. ‘Er gebeuren een heleboel dingen tegelijk. De stijging van obesitas, glutenintolerantie, astma, allergieën en type 1 diabetes. Slechte eetgewoonten verklaren de wereldwijde explosie in obesitas echt niet alleen.’

Van die poep af

Terug naar de poeptransfusie. Max Nieuwdorp (35) is nu werkzaam bij het AMC. Hij overziet verschillende onderzoekslijnen naar de werking van fecestransplantatie. De arts tempert de verwachtingen. ‘We worden helemaal gek gebeld sinds de publicatie over Clostridium,’ vertelt hij. ‘Ik zie patiënten op mijn poli komen die een poeptransfusie willen voor hun overgewicht, voor MS, voor parkinson. Dat is wel een beetje mijn eigen schuld. Door het succes van de Clostridium-studie en het onderzoek naar overgewicht denken veel mensen dat het echt een behandeling is voor de meest uiteenlopende ziekten. Maar dat is niet zo.’

Nieuwdorp benadrukt dat de Clostridium­-infectie vooralsnog de enige ziekte is waarvan is bewezen dat een fecestransplantatie werkt. De poeptransfusie is daar een erkende behandelmethode aan het worden. In de VS wacht de poeptransfusie nog op goedkeuring van de gezondheidsautoriteiten. Nieuwdorp: ‘Dat gaat niet zo snel, de Ameri­kanen vinden het maar een vieze behandeling.’

Ook Josbert Keller, die nu in het Haga-zieken­huis in Den Haag werkt als maag-darm-lever-arts, ontvangt verzoeken ‘uit de hele wereld’ voor fecestransplantatie. ‘Maar ik hou me strikt aan de richtlijnen en pas het alleen toe bij Clostridium-infecties.’

Bovendien, benadrukt Keller, wil je op den duur van die poep af. Ook als straks blijkt dat het bij andere ziekten helpt. ‘Uiteindelijk zou je de juiste darmbacteriën uit de poep moeten halen en die dan kweken. Die kun je dan in poedervorm, in een drankje of een pil geven. Of misschien gewoon in een koekje.’

Bladwijzer / Online bron

YouTube; MegaHIT

Eigenlijk is het raar dat de focus van de medische wetenschap zo lang gelegen heeft op het uitroeien van bacteriën. Van al het genetische materiaal dat we met ons meedragen, is slechts 1 % menselijk. De rest is afkomstig van de 100.000 miljard bacteriën in ons lichaam. Daarom spreken sommige wetenschappers al van een paradigmaverandering. We moeten leren te controleren, in plaats van uit te roeien. Dusko Ehrlich leidt het MetaHIT-project, een internationaal samenwerkingsverband met als doel al die miljarden bacteriën te indexeren. Een monsterklus, en potentieel de basis voor een nieuwe medische revolutie.

vn.nl/megahit